Учёные Южно-Уральского государственного университета участвуют в решении глобальных задач науки и техники, и их разработки, без преувеличения, способны стать прорывными для всего человечества. Рассказывает доктор химических наук, главный научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории компьютерного моделирования лекарственных средств Высшей медико-биологической школы ЮУрГУ Мария Александровна Гришина.
«Совместно с заведующим нашей лабораторией, кандидатом химических наук Владимиром Александровичем Потёмкиным, мы уже более двадцати лет работаем над решением нескольких задач, – говорит исследовательница. – Первая из важнейших – создание новых лекарственных средств, с минимальными побочными эффектами, низкой токсичностью. Вторая связана с разработкой так называемых фоточувствительных красителей – сенситайзеров (англ. sensitizers) – для солнечных батарей».
.jpg)
Противостоять болезням
Работа по первому направлению связана с прогнозированием более 50 видов биологической активности с помощью наших авторских методов. В том числе это исследования, связанные с поиском противоопухолевых, противовоспалительных, антивирусных средств, включая лекарства от ВИЧ, гриппа и так далее. Также моделируем вазорелаксанты, которые используются при лечении гипертонии и заболеваний сердечно-сосудистой системы; работаем над антибактериальными, в том числе противотуберкулёзными, средствами, лекарствами против стафилококка, кишечной палочки и других болезнетворных микроорганизмов.
Работы по поиску противораковых средств связаны непосредственно с изучением ДНК опухолевых клеток. Это позволит создать лекарства, способные справиться с третьей и даже четвёртой стадией раковых заболеваний.
Как строится работа
– Прогнозирование эффективности лекарственных средств ведётся виртуально, с помощью мощных компьютеров, – продолжает Мария Александровна. – Ищем формулу вещества, которое должно быть эффективно при лечении той или иной болезни. Затем его нужно синтезировать. Для этого структуру перспективного вещества передаём химикам-синтетикам, они получают это вещество и после этого отправляют его на биологические испытания. Так мы сотрудничали с Катанийским Университетом (Италия), Тюбингенским Университетом (Германия), Университетом имени Аристотеля в Салониках (Греция). Отрадно, что ряд синтезированных по нашим прогнозам препаратов, в частности противоопухолевых и противовоспалительных, в ходе испытаний показал высокую биологическую активность.
Исследования проводятся с применением уникального программного обеспечения, которое мы сами создали. Разрабатываемые нами методы и подходы позволяют моделировать взаимодействие лекарственных средств с компонентами биологической системы – например, с ДНК раковой клетки или с одними из важнейших ферментов – дигидрофолатредуктазой, топоизомеразой первого или второго типа и так далее. Заблокировав ДНК либо эти ферменты, можно лишить раковые клетки способности к росту и размножению. Проблема в том, что раковая клетка очень похожа на клетку хозяина – и нужно добиться, чтобы лекарство действовало именно на опухоль, как можно меньше затрагивая здоровые клетки, то есть было минимально токсичным. Это очень важное направление исследований: противораковых лекарств создано немало, но многие из них обладают побочными эффектами – вредно влияют, например, на сердце. А ведь цель лечения – чтобы человек стал здоровым, мог вести полноценную жизнь.
Мы нашли формулы двух противоопухолевых и двух противовоспалительных препаратов, которые, по нашим прогнозам, должны оказаться эффективными. Они были синтезированы и прошли предварительные биологические испытания, показав высокую эффективность. Далее необходимы более детальные исследования данных соединений сначала на животных, в том числе на приматах. И только в случае успешно пройденных биологических испытаний на животных соединения могут быть переданы на клинические исследования, то есть тестироваться на добровольцах.
Обычно в мировой практике на разработку новых лекарств отводится 10–15 лет. Зарубежным коллегам мы даём информацию в виртуальном виде, это не лекарства, а лишь формулы, которые, к сожалению, нельзя запатентовать. Оформить патент можно лишь на готовые вещества. Тем не менее, подобное сотрудничество с иностранными специалистами было необходимо нам, чтобы удостовериться, что мы правильно моделируем процесс, корректно прогнозируем биологическую активность. А для этого и нужны испытания.
Энергия Солнца
– Около года назад мы с Владимиром Александровичем Потёмкиным приступили к работе по новой для нас, но весьма перспективной теме – разработке так называемых сенситайзеров, особых, поглощающих свет, красителей для солнечных батарей, – говорит Мария Александровна. – Многие из нынешних сенситайзеров включают циано-группу, что может повышать их экотоксичность. Мы же ищем такую химическую структуру этих красителей, чтобы они могли эффективно использоваться, но при этом не причиняли вреда ни здоровью людей, ни окружающей среде.
Кадры и не только
– Коллектив нашей лаборатории небольшой: всего пять человек, – продолжает учёный. – Помимо нас, здесь трудятся старший лаборант Мария Сергеевна Трунина, инженеры Надежда Николаевна Палько и Мария Викторовна Васильева. Университет приглашает для сотрудничества молодых зарубежных специалистов из ЮАР, Хорватии, также интерес проявляет Нигерия.
За рубежом такие теоретические исследования очень востребованы. Особенно – во всех вузах Западной Европы и США, которые занимаются разработкой лекарственных средств, солнечных батарей. Статьи, написанные мной и Владимиром Александровичем Потёмкиным, зарубежные коллеги цитируют весьма часто. В числе этих публикаций – A new paradigm for pattern recognition of drugs, вышедшая в 2008 году в Journal of Computer Aided Molecular Design; Principles for 3D/4D QSAR classification of drugs, опубликованная в том же году в Drug discovery today, и Technique for Energy Decomposition in the Study of «Receptor-Ligand» Complexes, увидевшая свет в 2009-м в Journal of Chemical Information and Modeling. Кроме того, очень хорошо цитируют написанную в соавторстве с зарубежными коллегами статью Online chemical modeling environment (OCHEM): web platform for data storage, model development and publishing of chemical information, вышедшую в Journal of Computer Aided Molecular Design в 2011 году.
Мы активно публикуемся в высокорейтинговых журналах, участвуем в международных конференциях по соответствующей тематике. Так, недавно принимали участие в Конференции по зелёной и устойчивой химии, которая состоялась в Берлине, и во Всемирном конгрессе по исследованию лекарств и методов терапии, проходившем в Бостоне (штат Массачусетс, США). Такие поездки весьма полезны для налаживания деловых и научных контактов. Например, недавно совместно с индийскими коллегами из Университета Дели, с которыми мы познакомились на конгрессе в Бостоне, оформили заявку на грант БРИКС. Исследователями четырёх стран создаётся консорциум по разработке новых лекарств. Россия будет вести теоретические исследования. Индия займётся синтезом препаратов, а в содружестве с Бразилией – биологическими испытаниями. ЮАР также будет заниматься теоретическими и экспериментальными исследованиями.
Можем сами?
Конечно, хотелось бы, чтобы не только теоретические исследования, но и создание, а также испытания лекарственных средств осуществлялись в России. Наша страна может и должна быть лидером в фармацевтике. Нужно, чтобы новые лекарства приносили людям пользу, а стране – доход. Сейчас в среднем разработка лекарственного препарата за рубежом оценивается в 350–500 миллионов долларов и даже выше. Связано это с тем, что многие испытания проводятся «вслепую», с использованием случайных соединений. С нашими разработками можно серьёзно сократить материальные затраты на испытания, проводить их только для предсказанных перспективных соединений.
Да, создание лекарств очень дорого, но расходы, если эффективность препаратов будет доказана, окупятся за пару лет. Современные лекарственные средства действуют в очень малых дозах. Во многих случаях для того, чтобы в течение года можно было помочь всем людям планеты, страдающим одним и тем же недугом, достаточно синтезировать горстку вещества, оказывающего терапевтический эффект. Но нужно вкладывать значительные средства. Многое, что существовало в СССР, необходимо создавать заново: строить лаборатории, исследовательские центры.
Чтобы не быть зависимыми от зарубежных партнёров, следует развивать фармацевтику в России: нужны хорошо оснащённые базы для синтеза и испытаний лекарственных средств на должном уровне. Но серьёзные исследования стоят дорого. Например, стоимость одного примата и его содержания – до нескольких десятков, а то и сотен тысяч долларов США. Причём обезьяны нужны особые, чистокровной линии. Разумеется, всё должно быть оформлено законным образом. В советское время обезьян выращивали в знаменитом Сухумском обезьяньем питомнике, он существует и сейчас, но сильно пострадал во время Грузино-абхазской войны. На стадии клинических апробаций тоже нужны значительные средства, в том числе финансовые. Например, в США фармацевтические компании платят волонтёрам за участие в испытаниях кандидатов в лекарственные средства, уже проверенных на животных.
Подчеркну: квалификация российских учёных, в том числе ВМБШ ЮУрГУ, позволяет вести исследования на очень высоком уровне. Лекарства, созданные в результате таких изысканий, будут обладать и обладают высокой эффективностью при минимальных побочных явлениях. Россия может стать лидером в фармацевтической промышленности, создавать конкурентоспособные лекарственные средства.
Сложные вещи
– Лишь одна молекула из миллиона становится лекарством. Но это очень интересная тема, – рассказывает исследовательница. – Представляете, с помощью наших методов можно найти эту молекулу среди множества других, осуществлять только её синтез и биологические испытания, не тратя время и деньги на остальные, бесперспективные соединения. Так, например, может быть найдена формула лекарства от туберкулёза. Мы ищем формулы препаратов с помощью компьютера, и прогностическая ценность таких моделей очень высока. Процесс биологического действия моделируется очень корректно, профессионально, с рассмотрением структуры химических веществ во всём многообразии, с учётом подстройки геометрии молекулы под окружение, под форму рецептора, например, под полость в молекуле ДНК, в ферменте. Молекула фермента, а тем более клетка, может быть в десятки раз больше, чем молекула лекарства. Молекула препарата должна проникнуть в клетку, эффективно взаимодействовать с рецептором. Однако может случиться и так, что лекарство вступит во взаимодействие с цитохромами P450 и примет участие в процессе метаболизма. А при метаболизме происходит деструкция, то есть разрушение молекулы – следовательно, теряются терапевтические свойства, возникают побочные эффекты, и лекарство вполне может обернуться ядом. Но фармацевт может использовать метаболизм в своих интересах: создать пролекарство – чтобы из него в результате метаболического действия на ферменты высвобождалось вещество, которое и даст терапевтический эффект. Наглядный пример – всем известный аспирин, ацетилсалициловая кислота: под влиянием метаболизма из нее выделяется салициловая кислота, оказывающая лечебное воздействие. Поэтому необходимо очень тщательно просчитывать, как поведёт себя вещество, попав в организм.
Условия для работы
От всей души хочется поблагодарить руководство ЮУрГУ и лично ректора Александра Леонидовича Шестакова за возможность участвовать в международных форумах, печататься в высокорейтинговых научных журналах: это поощряется материально и морально. Также благодаря помощи ректората приобретены очень хорошие ЭВМ, которые позволяют вести сложные исследования белковых структур и взаимодействия лекарств с белкáми, изучать наночастицы, фрагменты кристаллов, большие молекулярные системы. Для учёных открыт доступ к международной базе данных рентгеноструктурных анализов мишеней. Там можно получить информацию о структурах молекул белков. С помощью ЭВМ мы имитируем их взаимодействие с кандидатами в лекарства, учитываем подстройку биомишени (ДНК, РНК, белка, фермента и других веществ, присутствующих в организме) к лекарственным средствам.
Общеизвестно: чтобы учёные работали здесь, в России, требуется создать соответствующие условия. Для развития отечественной фармацевтики нужно приглашать к нам зарубежных специалистов, закупать оборудование, животных для опытов, химические и биоматериалы. Нужно, чтобы наши специалисты могли реализовать свой научный потенциал, не работали «в стол». Для этого необходима производственная база, способная выпускать конкурентоспособную продукцию. Потенциально в нашей стране есть возможность создавать лекарства высокого качества, при этом дешевле зарубежных. Но помимо средств нужно желание бизнеса, промышленности, власти. Тогда наши специалисты не будут уезжать. И всё получится.